血栓溶解療法（UK選択的動脈内投与）によって脳梗塞の予後は改善するか？

京都大学医学部附属病院総合診療科　垣内　顕治

Step０．はじめに

　発症３時間以内の脳梗塞に対してt-PA静脈内投与すると９０日後の機能が改善されることがNINDS studyで証明され、米国では発症３時間以内の脳梗塞に対するt-PAの使用が許可されている。しかし、日本では脳梗塞に対するt-PAの使用は認められておらず、従来の保存的治療に専念するか、試験的に選択的動脈内投与や血管内手術(direct PTA)を行っているのが現状である。先輩医師から内頚動脈穿刺による選択的UK動注や内径動脈切開吸引法を行いうまくいったという話を聞いたことがあり、逸話的症例報告が巷に散在している。中には劇的に改善した症例もあり積極的に血栓溶解療法に取り組んでいる施設もあるが、その有効性を明らかにした臨床試験は聞いたことがない。
　1999年８月より岡山大学脳神経外科血管グループと協力し血栓溶解療法に取り組んできたが、現在まで１４名に対して様々な血栓溶解療法を行ってきた。

症例 診断 閉塞部位 治療 予後
６０歳代男性 ATI lt-IC UKIA PS4
７０歳代女性 ATI rt-IC UKIA PS4
７０歳代女性 ATI lt-IC UKIV PS0
６０歳代男性 ATI lt-MCA(M2) UKIV PS4
５０歳代男性 ATI lt-MCA(M2) t-PAIA+PTA PS2
６０歳代女性 CE rt-MCA(M1) UKIV+t-PAIA+PTA PS2
６０歳代女性 CE rt-MCA(M1) UKIA PS2
８０歳代女性 CE lt-MCA(M1) UKIV PS4
６０歳代男性 ATI lt-IC UKIA+PTA PS0
７０歳代女性 CE rt-MCA(M1) UKIA PS3
７０歳代男性 CE rt-MCA(M1) UKIA PS4
６０歳代女性 CE lt-MCA(M2) UKIA PS0
６０歳代女性 CE rt-IC UKIA+PTA PS4
７０歳代女性 CE rt-MCA(M2) UKIA PS0

ATI: atherothrombotic infarction　CE:cardiac embolism　IA:動脈内投与　IV:静脈内投与　PS:行動状況（ex.PS0完全な自立〜PS4完全な寝たきり）

　脳梗塞は臨床カテゴリー上ラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、心原性脳塞栓症に分類され、閉塞する血管も穿通枝から主幹動脈まで様々である。血栓溶解療法を実施する場合は、治療の侵襲が大きく脳出血や動脈解離、穿刺部の出血のリスクも高いことから重症の脳梗塞患者にのみ実施してきた。（一般的には中大脳動脈、脳底動脈閉塞例がよい適応とされており、穿通枝動脈は除外される。）当院では、発症６時間以内の重症脳梗塞を対象とし、最初の頭部CTで脳内出血やearly infarction signsを認めた症例は対象から除外していた。
　経験的に治療対象を慎重に選べば血栓溶解療法は有効な治療であることは予想できるが、それを指示するエビデンスは存在するのであろうか？名郷直樹先生の「EBM超実践法」にそって検索を行ってみることにした。

Step１．疑問の定式化

　Patient；急性期脳梗塞の患者に対して
　Exposure；血栓溶解療法を実施した場合は
　Comparison；血栓溶解療法を実施しない場合と比べて
　Outcome；生命予後、後遺症の程度に差があるのだろうか？


　現在実施できる血栓溶解療法はだいたい以下の通りである。
　@薬物による血栓溶解
　　UK or t-PA
　　静脈投与 or 選択的動脈内投与or 超選択的動脈内投与
　A物理的な血栓溶解
　　カテーテル、ガイドワイヤーによる物理的粉砕
　　バルーン拡張術、超音波
　B併用療法
　　@、Aの組み合わせ

　発症３時間以内のt-PA静脈内投与は欧米ではコンセンサスが得られているが、日本では保険適用がなく実施困難である。そこで現時点で合法的（？）な選択的UK動脈内投与に絞ってみることにした。今までの経験でもt-PA静脈内投与の経験はなく、選択的動脈内投与に限定した方が現実的である。

Step２．情報収集

　まずはOn lineでCochrane Reviewsを検索する。key wordはstroke AND thrombolysis とした。”Thrombolysis (different doses, routes of administration and agents) for acute ischaemic stroke”が適当なので内容を読んでみる。

Thrombolysis for acute ischaemic stroke (Cochrane Review)

Main results: Seventeen trials including 5216 patients were included. Fifteen trials were double-blind. The trials tested urokinase, streptokinase, recombinant tissue plasminogen activator or recombinant pro-urokinase. Two trials used intra-arterial administration but the rest used the intravenous route. About 50% of the data come from trials testing intravenous tissue Plasminogen Activator. Thrombolytic therapy significantly increased the odds of death within the first ten days (odds ratio [OR] 1.85, 95% confidence interval [CI] 1.48 to 2.32). The main cause of the increase in deaths was fatal intracranial haemorrhage following thrombolysis (OR 4.15, 95% CI 2.96 to 5.84). Symptomatic intracranial haemorrhage is also increased following thrombolysis (OR 3.53, 95% CI 2.79 to 4.45). Thrombolytic therapy also increased the odds of death at the end of follow-up (OR 1.31, 95% CI 1.13 to 1.52). Despite this, thrombolytic therapy, administered up to six hours after ischaemic stroke, significantly reduced the proportion of patients who were dead or dependent (modified Rankin 3 to 6) at the end of follow-up (OR 0.83, 95% CI 0.73 to 0.94). For patients treated within three hours of stroke, thrombolytic therapy appeared more effective in reducing death or dependency (OR 0.58, 95% CI 0.46 to 0.74) with less adverse effect on death (OR 1.11, 95% CI 0.84 to 1.47). （以下略）
　
　血栓溶解療法全般についてかかれたReviewであり、発症６時間もしくは３時間以内の症例に対して有効であるという結論が得られている。動脈内投与のstudyが２本あるが、ほとんどは静脈内投与であり今回問題にしている超選択的動脈内投与については情報が得られなかった。Two trials used intra-arterial administrationは後述するThe PROACT IIとThe PROACT（The PROACT IIのpilot study）を示す。

　続いてclinical evidenceにあたった。strokeで検索し以下の項目が今回の問題に一番近いと思い選択した。

QUESTION What are the effects of medical treatment in acute ischaemic stroke?
OPTION Thrombolysis

　We found little evidence on the balance between benefits and harms from thrombolysis in acute ischaemic stroke. One systematic review has found that thrombolysis given soon after acute ischaemic stroke reduces overall risk of death and dependency in the long term, but that this benefit was achieved at the cost of an increased short term risk of fatal intracranial haemorrhage. It remains unclear which people are most likely to benefit or be harmed.（以下略）

　Cochrane Reviewも引用されており血栓溶解療法の全般的な知識は得られるが、動脈内投与についての新しい情報が得られなかった。

　次にUpToDate（ONLINE 10.3）にあたった。strokeで検索しAcute evaluation and management of ischemic strokeを選択した。目次にIntraarterial thrombolysisがあり今回の疑問に合致しそうだ。（長文のため一部削除）

Intraarterial thrombolysis - Intraarterial alteplase and urokinase have shown promise in the acute setting in patients with thrombotic stroke. Intraarterial thrombolysis is associated with higher recanalization rates for internal carotid artery, middle cerebral artery stem, and basilar artery occlusions [66]. The dose of thrombolytic drugs can be limited to that needed for recanalization since the procedure is done under direct visualization. In addition, mechanical disruption of the clot can be performed and the thrombolytic drug can be infused directly into the clot. The total dose of intraarterial therapy is about one-third of the intravenous dose. In patients at high risk for hemorrhage (eg, following cardiac surgery), purely mechanical disruption can be performed endovascularly with omission of thrombolytic drugs. The challenge is to improve the response time so that the time to recanalization rivals what might be seen with intravenous therapy.
Efficacy - The data favoring intraarterial thrombolysis was initially strongest in patients with acute basilar artery occlusion. In such patients with severe neurologic deficits the expected mortality is 85 to 90 percent [67]. In comparison, recanalization with intraarterial thrombolysis is associated with approximately a 50 percent chance of returning to functional independence [66].
Promising results with intraarterial thrombolysis have also been demonstrated in patients with middle cerebral artery (MCA) stroke. The PROACT II (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II) trial randomly assigned 180 patients with acute MCA occlusion to receive 9 mg of intraarterial recombinant prourokinase (r-proUK) plus heparin or heparin alone within six hours (median 5.3 hours) of symptom onset [68]. Mechanical disruption of the clot was not allowed by study design. Patients receiving r-proUK were more likely to have recanalization (66 versus 18 percent) and to achieve functional independence at 90 days (40 versus 25 percent). Mortality was similar in the two groups (25 versus 27 percent), although the r-proUK group had a significantly higher incidence of symptomatic intracranial hemorrhage within 24 hours (10.9 versus 3.1 percent) [69].
References
66. Gonner, F, Remonda, L, Mattle, H, et al. Local intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke. Stroke 1998; 29:1894.
67. Brandt, T, von Kummer, R, Muller-Kuppers, M, Hacke, W. Thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion. Variables affecting recanalization and outcome. Stroke 1996; 27:875.
68. Furlan, A, Higashida, R, Wechsler, L, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999; 282:2003.
69. Kase, CS, Furlan, AJ, Wechsler, LR, et al. Cerebral hemorrhage after intra-arterial thrombolysis for ischemic stroke: The PROACT II trial. Neurology 2001; 57:1603.

　一般的には発症３時間以内の脳梗塞患者に対してはt-PA静脈内投与が推奨されている。動脈内投与は脳出血の合併が増えるので、発症６時間以内かつsigns of major early infarctionがない中大脳動脈閉塞の患者に対して行うよう推奨されている。併用療法（Combined intravenous and intraarterial thrombolysis）も試験的に行われているがまだ充分なエビデンスがないので推奨されていない。

　ここで出てきたThe PROACT II (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II)が今回の疑問に一番近い研究かもしれない。最後にPubMedにあたってみる。　

以下の条件で検索を行った。

#4 Search "Brain Infarction"[MESH] AND "Thrombolytic Therapy"[MESH] Field: All Fields, Limits: Randomized Controlled Trial 20:37:02 11
#3 Search "Brain Infarction"[MESH] AND "Thrombolytic Therapy"[MESH] 20:36:43 184
#2 Search "Thrombolytic Therapy"[MESH] 20:36:00 9952
#1 Search "Brain Infarction"[MESH] 20:35:23 14017

　11篇が抽出されタイトルを見るとやはりPROACTUがでてきた。他に適当な文献が見あたらないのでPROACTUを取り寄せて内容を吟味してみることにした。

Step３．批判的吟味

　名郷先生の批判的吟味のワークシートを利用して論文をチェックしてみた。


文献
Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuja A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F. Related Articles, Links
Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.
JAMA. 1999 Dec 1;282(21):2003-11.

Primary Guide
　患者の治療への割付はランダムか？　Yes
　試験に参加したすべての患者が適切に把握され、結果に反映されているか？　Yes

Secondary Guide
　患者、医師および研究者は治療に対して「盲検」であるか？　No　研究者のみ盲検
　試験開始時に患者群は同様か？　Yes
　患者群は対象となる介入以外、同様に治療されたか？　ほぼYes 両群とも検査時・治療開始時にﾍﾊﾟﾘﾝを使用

妥当性のコメント
　rondomized後のprotocol違反１８名の違反理由は記載あり(Secondary outcomではこの18名を除外)。１５名は90日目に判定できず前後の判定で代用した（３名脱落したが重症と判定した）。治療の性格上Double blindは困難（倫理的理由、より自然な病状経過を得るためと記載あり）と記載あり。患者背景に差はない（DM、early infarction signsに若干差がある）。
最初の２４時間以内は他の治療は行っていないがその後の記載なし。

Outcome

９０日目の神経学的後遺症 mRS２以下の患者はr-proUK投与群で４０％、非投与群で２５％(P=0.04,RR58%,ARR15%,NNT7)
再開通率 r-proUK投与群で６６％、非投与群で１８％(P<0.01)
２４時間以内発症の頭蓋内出血（症状悪化を伴う） r-proUK投与群で１０％、非投与群で２％(P=0.06,RRI80%,ARI8.3%,NNH12)

批判的吟味のコメント
　脱落者は少数であるがprimary outcomeでは「最悪の事態」を想定してカウントされている。ﾌﾟﾛﾄｺｰﾙ違反が１８名（１０％）いたが排除して考えるとprimary outcomeは４２％vs２７％(P=0.053)と統計学的有意差がなくなってしまう。発症６時間以内に治療開始と設定しているが、発症から治療開始まで中間値５．３時間（来院から動注開始まで平均３時間、さらに治療時間２時間を要する）のため、たとえ再開通したとしても不可逆的変化を生じさせた可能性が高い。患者特性の項目でもearly infarction signs を認める症例が多く（各々76%,67%）治療効果が期待できない群が多く含まれていた可能性がある。再開通率がよいのにmRS≦2以外の判定以外は統計学的有意差がないのはこのためかもしれない。また、NINDSstudyに比べるとｴﾝﾄﾞﾎﾟｲﾝﾄが低いため他の血栓溶解療法より有効とは言えない。

Step４．患者への適応

　当院で経験した症例のうちThe PROACT Ustudyの対象とするMCA閉塞患者のみを抽出すると以下のようになる。

症例 診断 閉塞部位 治療 予後 再開通
５０歳代男性 ATI lt-MCA(M2) t-PAIA+PTA PS2 △
６０歳代女性 CE rt-MCA(M1) UKIV+t-PAIA+PTA PS2 ○
６０歳代女性 CE rt-MCA(M1) UKIA PS2 ○
７０歳代女性 CE rt-MCA(M1) UKIA PS3 △
７０歳代男性 CE rt-MCA(M1) UKIA PS4 ×
６０歳代女性 CE lt-MCA(M2) UKIA PS0 ○
７０歳代女性 CE rt-MCA(M2) UKIA PS0 ○

再開通の程度　○ほぼ完全な再開通　△中等度再開通　×再開通認めず

　幸いにも致命的な脳内出血の合併はなく死亡されたのは１名（pulmonary thromboembolismのため）であった。mRS≦2に該当するのをPS≦2と考えると改善率７１％（５／７名）であり、５７％（４／７名）は自宅退院ができた。Recanalization率は８６％（６／７名）で使用したUKも平均1.5mg（１８万単位）と PROACTUの１／６であった。PS2で自宅退院できなかったのは感覚性失語＋介護者不在のためであった。
　今まで経験した症例では発症６時間以内に治療が終了していたこと、early infarction signsを認めた場合は治療対象から除外するようにしたことからPROACTUよりも条件が厳しくoutcomeがいいのは当然といえば当然である。exclusion criteriaを厳しくすると治療対象者が少なくなるので、PROACTUのcriteriaでも効果が期待できるのであれば逆に対象者を増やすことができるし、使用するUK量も増量可能と考えられる。PROACTUではMechanical disruptionを認めていなかったが、directPTAやmicrocatheterによるMechanical disruptionを積極的に行えばrecanalization率が向上してoutcomeはさらに改善する可能性がある。
　今回の検索でintraarterial thrombolysisの有効性が確認でき、自信を持って取り組むことができるようになったと思う。ただし、脳梗塞担当医は治療患者の８０％は社会復帰もしくは自宅退院させたいという願いがあるので、PROACTUの結果はあまり劇的なものではなかった。再開通率がよいのに神経学的予後が悪いのは、発症から来院まで平均３時間経過しておりしかも治療時間が２時間が加算されるため不可逆的変化が脳に起こっていることが原因と考えられる。最近はdiffusion and perfusion MRIを利用して脳予備能を診断する研究も行われているが効果のほどは未知数である。それよりも血栓溶解療法の有効性を広く啓蒙して発症から来院するまでの時間を短縮したり、物理的に血栓を粉砕させる方法を併用して初期の再開通率を改善させたり、edaravone(商品名:ラジカット)の使用や低体温療法の導入でtherapeutic time windowを拡大させることができればoutcomeを改善させることができるのではないかと考えている。また、Combined intravenous and intraarterial thrombolysisに関するstudyも行われており（UK静注+t-PA動注の経験あり）、より効果的な治療法が確立されることを期待している。
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